食と腸内細菌代謝産物を介した宿主のエネルギー制御機構
メンバー： 木村郁夫
分野： 生活科学、農芸化学、薬学
所属： 農学研究院 応用生命化学専攻
キーワード： 腸内細菌、脂肪酸受容体、肥満、GPCR
ウェブサイト：
研究概要
食事は日々のエネルギー獲得に非常に重要ですが、近年の欧米を中心とする日本を含めた先進諸国の人々の多くが、過度な食事や高カロリー食による過剰エネルギー摂取の結果、肥満、さらには糖尿病に代表される生活習慣病等の代謝疾患を引き起こしてしまい、社会的にも大きな問題となっています。
近年、食事由来の脂肪酸をリガンドとする細胞膜上の受容体(G蛋白共役型受容体GPCR)が同定され、脂肪酸はエネルギー源としてだけではなく、シグナル伝達物質として認識されるようになりました。これらの受容体群は、脂肪酸により活性化されることから、生活習慣病の新たな創薬標的分子として注目されます。この中で、GPR41とGPR43は、食事による腸内細菌の分解産物である、ヒトを含む宿主にとって重要なエネルギー源となる短鎖脂肪酸をリガンドとします。
近年、腸内細菌叢がその宿主のエネルギー調節や栄養の摂取、免疫機能等に関与し、その結果、肥満や糖尿病などの病態に影響するという知見から、私たちは、食事と腸内細菌の宿主エネルギー調節への関与と短鎖脂肪酸受容体との関係に着目しました。現在までに私たちはGPR41が交感神経活性を制御することで、またGPR43が脂肪組織特異的にインスリンシグナルを調節することで、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸を、生体エネルギー量の指標としてセンシングすることにより、エネルギー恒常性維持機能を発揮することを明らかにしました（Kimura et al. PNAS. 2011, Kimura et al. Nature Commun. 2013）。
現在、私たちはこれらGPR41やGPR43を介した、各種臓器間ネットワークによる、新たなる腸内細菌-短鎖脂肪酸による宿主エネルギー調節機構についての研究を行っています。さらには、短鎖脂肪酸だけに止まらず、腸内細菌叢において産生される各種代謝産物が宿主のエネルギー代謝に及ぼす影響について国内外の研究者達と研究を進めています。そして、腸内細菌叢による包括的宿主エネルギー恒常性維持機構の解明を目指します。これらの研究によって、肥満・糖尿病に代表される生活習慣病に対する新たなる機能性食品の開発、プロバイオティクスへの応用、そして、エネルギー調節に関与する宿主受容体を標的とした創薬応用へ繋げます。
主要論文・参考事項
・I. Kimura, K. Ozawa, D. Inoue, T. Imamura, K. Kimura, T. Maeda, D. Kashihara, K. Hirano, T. Tani, T. Takahashi, S. Miyauchi, G. Shioi, H. Inoue, and G. Tsujimoto, "The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43", Nature Communications 4, 1829 (2013).
・A. Ichimura, A. Hirasawa, OP. Godefroy, A. Bonnefond, T. Hara, L. Yengo, I. Kimura, A. Leloire, N. Liu, K. Iida, H. Choquet, P. Besnard, C. Lecoeur, S. Vivequin, K. Ayukawa, M. Takeuchi, K. Ozawa, M. Tauber, C. Maffeis, A. Morandi, R. Buzzetti, P. Elliott, A. Pouta, MR. Jarvelin, A. Komer, W. Kiess, M. Pigeyre, R. Cajazzo, W. V. Hul, L. V. Gaal, F. Horber, B. Balkau, C. Levy-Marchal, K. Rouskas, A. Kouvatsi, J. Hebebrand, A. Hinney, A. Scherag, F. Pattou, D. Meyre, TA. Koshimizu, I. Wolowczuk, G. Tsujimoto, and P. Froguel, "Dysfunction of Lipid-sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human.", Nature. 483, 350-354 (2012).
・M. Doi, A. Ishida, A. Miyake, M. Sato, R. Komatsu, F. Yamazaki, I. Kimura, S. Tsuchiya, H. Kori, K. Seo, Y. Yamaguchi, M. Matsuo, JM. Fustin, R. Tanaka, Y. Santo, H. Yamada, Y. Takahashi, M. Araki, K. Nakao, S. Aizawa, M. Kobayashi, K. Obrietan, G. Tsujimoto, and H. Okamura, "Circadian regulation of intracellular G-protein signaling mediates intercellular synchrony and rhythmicity in the suprachiasmatic nucleus.", Nature Communications. 2, 327 (2011).
・I. Kimura, D. Inoue, T. Maeda, T. Hara, A. Ichimura, S. Miyauchi, M. Kobayashi, A. Hirasawa, and G. Tsujimoto, "Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via GPR41.", Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 8030-8035 (2011).
・I. Kimura, Y. Nakayama, H. Yamauchi, M. Konishi, A. Miyake, M. Mori, M. Ohta, N. Itoh, and M. Fujimoto, "Neurotrophic Activity of Neudesin, a Novel Extracellular Heme-binding Protein, is Dependent on the Binding of Heme to Its Cytochrome b5-like Heme/steroid-binding Domain.", J Biol Chem. 283, 4323-4331 (2008)
お問い合わせ先
東京農工大学・先端産学連携研究推進センター
urac[at]ml.tuat.ac.jp（[at]を@に変換してください）
Host energy regulation by dietary gut microbial metabolites
Research members： Dr. Ikuo Kimura
Research fields： Human life science, Agricultural chemistry, Pharmacy
Departments： Department of Applied Biological Science, Institute of Agriculture
Keywords： Gut microbe, fatty acid receptor, obesity, GPCR
Web site：
Summary
Food intake regulates energy balance and its dysregulation leads to metabolic disorder, such as obesity and diabetes. During feeding, gut microbiota affects host nutrient acquisition and energy regulation and can influence the development of obesity and diabetes. Short-chain fatty acids (SCFAs), produced by the gut microbial fermentation of dietary fiber, are recognized not only as host energy sources but also as signal transduction molecules via G-protein coupled receptor GPR41 and GPR43. We discovered that these SCFAs receptors are related to host energy homeostasis, i.e., GPR41 regulates sympathetic activity and GPR43 regulates adipose-insulin signaling by sensing SCFAs provided by gut microbiota. These further studies are expected to represent a central mechanism to account for the effects of diet and probiotics on bodily homeostasis, and suggest a promising therapeutic target for the treatment of metabolic syndromes such as obesity and diabetes.
Reference articles and patents
・I. Kimura, K. Ozawa, D. Inoue, T. Imamura, K. Kimura, T. Maeda, D. Kashihara, K. Hirano, T. Tani, T. Takahashi, S. Miyauchi, G. Shioi, H. Inoue, and G. Tsujimoto, "The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43", Nature Communications 4, 1829 (2013).
・A. Ichimura, A. Hirasawa, OP. Godefroy, A. Bonnefond, T. Hara, L. Yengo, I. Kimura, A. Leloire, N. Liu, K. Iida, H. Choquet, P. Besnard, C. Lecoeur, S. Vivequin, K. Ayukawa, M. Takeuchi, K. Ozawa, M. Tauber, C. Maffeis, A. Morandi, R. Buzzetti, P. Elliott, A. Pouta, MR. Jarvelin, A. Komer, W. Kiess, M. Pigeyre, R. Cajazzo, W. V. Hul, L. V. Gaal, F. Horber, B. Balkau, C. Levy-Marchal, K. Rouskas, A. Kouvatsi, J. Hebebrand, A. Hinney, A. Scherag, F. Pattou, D. Meyre, TA. Koshimizu, I. Wolowczuk, G. Tsujimoto, and P. Froguel, "Dysfunction of Lipid-sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human.", Nature. 483, 350-354 (2012).
・M. Doi, A. Ishida, A. Miyake, M. Sato, R. Komatsu, F. Yamazaki, I. Kimura, S. Tsuchiya, H. Kori, K. Seo, Y. Yamaguchi, M. Matsuo, JM. Fustin, R. Tanaka, Y. Santo, H. Yamada, Y. Takahashi, M. Araki, K. Nakao, S. Aizawa, M. Kobayashi, K. Obrietan, G. Tsujimoto, and H. Okamura, "Circadian regulation of intracellular G-protein signaling mediates intercellular synchrony and rhythmicity in the suprachiasmatic nucleus.", Nature Communications. 2, 327 (2011).
・I. Kimura, D. Inoue, T. Maeda, T. Hara, A. Ichimura, S. Miyauchi, M. Kobayashi, A. Hirasawa, and G. Tsujimoto, "Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via GPR41.", Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 8030-8035 (2011).
・I. Kimura, Y. Nakayama, H. Yamauchi, M. Konishi, A. Miyake, M. Mori, M. Ohta, N. Itoh, and M. Fujimoto, "Neurotrophic Activity of Neudesin, a Novel Extracellular Heme-binding Protein, is Dependent on the Binding of Heme to Its Cytochrome b5-like Heme/steroid-binding Domain.", J Biol Chem. 283, 4323-4331 (2008)
Contact
University Research Administration Center(URAC),
Tokyo University of Agriculture andTechnology
urac[at]ml.tuat.ac.jp
(Please replace [at] with @.)